Angeborene Gerinnungsstörungen in der Schwangerschaft: Von-Willebrand-Syndrom

Geburtshilfe und ­Perinatalmedizin

Inhalts­verzeichnis

1. Steckbrief
2. Aktuelles
3. Synonyme
4. Keywords
5. Definition
6. Epidemiologie
7. Ätiologie und Pathogenese
8. Klassifikation und Risikostratifizierung
9. Symptomatik
10. Diagnostik
11. Differenzialdiagnosen
12. Therapie
13. Nachsorge
14. Verlauf und Prognose
15. Literatur

Steckbrief

Das Von-Willebrand-Syndrom ist die häufigste angeborene hämorrhagische Diathese und bedingt durch einen quantitativen und/oder qualitativen Defekt des Von-Willebrand-Faktors. Die Blutungsneigung hängt vor allem vom Subtyp der Erkrankung und von den Restaktivitäten der Gerinnungsfaktoren ab. Diagnostisch wegweisend sind eine positive Familienanamnese, die Blutungsanamnese sowie die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, des Von-Willebrand-Faktor-Antigens, der Von-Willebrand-Faktor-Aktivität und des Faktors VIII. Es besteht ein erhöhtes Risiko besonders für postpartale Blutungen, das sub partu bei Typ 1 am geringsten ist. In Abhängigkeit vom Typ kommen zur Behandlung Desmopressin und Faktorenkonzentrate zum Einsatz, Tranexamsäure zur Prävention der postpartalen Blutung.

Aktuelles

Im Jahr 2021 wurden die gemeinsamen Leitlinien der American Society of Hematology, der International Society of Thrombosis and Haemostasis, der National Hemophilia Foudation und der World Federation of Hemophilia zur Diagnostik und Behandlung des Von-Willebrand Syndroms publiziert. 

Synonyme

• Von-Willebrand-Erkrankung
• Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom

Keywords

• Angeborenes Von-Willebrand-Syndrom
• Subtypen 1, 2(A,B,N,M) und 3
• erworbenes Von-Willebrand-Syndrom
• Familienanamnese
• Blutungsanamnese
• Bleeding-Score der International Society on Thrombosis and Haemostasis
• Menorrhagie
• Von-Willebrand-Faktor-Antigen
• Von-Willebrand-Faktor-Aktivität
• Faktor-VIII-Aktivität
• Desmopressin
• Desmopressintest
• Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Konzentrate
• postpartale Blutungen
• Tranexamsäure

Definition

• Das Von-Willebrand-Syndrom ist die häufigste vorwiegend autosomal-dominant (seltener -rezessiv) vererbte hämorrhagische Diathese.
• Die verschiedenen Subtypen entsprechen einem quantitativen und/oder qualitativen Defekt des Von-Willebrand-Faktors mit Blutungsneigung unterschiedlichen Schweregrads.

Abb. 12.9 Diagnostischer Algorithmus bei Von-Willebrand-Syndrom.

(modifiziert nach Quelle: Reynen E, James P. Von Willebrand disease and pregnancy: a review of evidence and expert opinion. Semin Thromb Hemost 2016; 42 (7): 717–723)

aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit

VWF = Von-Willebrand-Faktor

Körperliche Untersuchung

• Ganzkörperliche Inspektion auf u.a. Ekchymosen, Einblutung in Gelenke bzw. Muskulatur, Hinweise auf vorangegangenes Nasenbluten

Labor

• Orientierende Diagnostik bei entsprechender Anamnese:
  • Blutbild mit Thrombozyten, Prothrombinzeit, aktivierter partieller Thromboplastinzeit, evtl. In-Vitro-Blutungszeit (Platelet Function Analyzer; Übersichten bei [3], [7])
  • in Vivo ermittelte Blutungszeit bei einer Sensitivität von nur 50% nicht mehr empfohlen
  • Blutbild und globale Gerinnungstests beim Von-Willebrand-Syndrom meist im Normbereich; Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit bei schweren Formen mit deutlicher Faktor-VIII-Defizienz möglich
• erweiterte Diagnostik:
  • Von-Willebrand-Faktor-Antigen im Plasma (ELISA): quantitativer Test mit Bestimmung der absoluten Menge des Von-Willebrand-Faktors; kein Funktionstest
  • Von-Willebrand-Faktor-Aktivität: funktioneller, qualitativer Test zur Bestimmung der Funktionsfähigkeit des Von-Willebrand-Faktors zur Thrombozytenaggregation oder Verwendung von Fragmenten des rekombinanten Glykoproteins Ib (z.B. Von-Willebrand-Faktor: G1bM)
  • Faktor-VIII-Aktivität: Anteil des Faktor-VIII-Mangels am Blutungsphänotyp (vor allem bei Typ 3, Typ 2N)
• spezielle Diagnostik:
  • Analyse der Von-Willebrand-Faktor-Multimere
  • Faktor-VIII-Bindungskapazität des Von-Willebrand-Faktors
  • vermehrte ristocetininduzierte Thrombozytenaggregation bei Typ 2B
  • Von-Willebrand-Faktor-Kollagen-Bindungsaktivität
  • Von-Willebrand-Faktor-Propeptid
  • infolge der Komplexität der Befundkonstellationen Diagnostik möglichst in enger Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Hämostaseologen und einem spezialisierten Labor
• Laborkontrollen in Schwangerschaft und Wochenbett:
  • Konzentration des Von-Willebrand-Faktor-Antigens, Von-Willebrand-Faktor-Aktivität, Faktor-VIII-Aktivität
  • vor jedem invasiven Eingriff, z.B. Amniozentese, CVS, Zerklage
  • mindestens einmal pro Trimenon
  • innerhalb von 2 Wochen vor der Geburt
  • bis zu 2 Wochen post partum, ggf. auch länger bis zum Abschluss des Wochenbetts
  • HINWEIS : die Schwangere sollte sich im 3. Trimenon zur Planung des Anästhesieverfahrens und der Geburt in der Entbindungsklinik vorstellen.
• molekulargenetische Diagnostik:
  • in der Regel nicht durchgeführt
  • ggf. in Zusammenarbeit zwischen Humangenetik und spezialisiertem Hämostaseologen Beratung anbieten
• pränatale Diagnostik durch CVS oder Amniozentese: möglich

Differenzial­diagnosen

• Mögliche Differenzialdiagnosen s. in Tab. 12.23

Therapie

Therapeutisches Vorgehen

• Siehe dazu Tab. 12.22.

Allgemeine Maßnahmen

• Schwangere mit Von-Willebrand-Syndrom sollten sich des erhöhten Blutungsrisikos bewusst sein und möglichst Traumata vermeiden. Notwendig ist außerdem eine ausführliche Beratung der Schwangeren über das erhöhte Blutungsrisiko, besonders bei Typ 1, wenn die Von-Willebrand-Faktor-Spiegel am Termin nicht über 50 IU/dl steigen, sowie bei Typ 2 und 3.

• Invasive Maßnahmen sowie die Planung der Geburt sollten unter Berücksichtigung der spezifischen Diagnostik in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Hämostaseologen erfolgen.

Geburtshilfliches Management

• Übersicht: bei [1], [2]
• Regionalanästhesie:
  • erhöhtes Risiko für Hämatombildung (Spinalhämatom)
  • vor Regionalanästhesie Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Bestimmung; bei Typ 1 und Faktorenspiegel über 50 IU/ml Regionalanästhesie im Allgemeinen problemlos möglich
  • Die Leitlinien der ASH ISTH NHF WFH propagieren einen Faktorenspiegel von 50-150 IU/dl , während der Regionalanästhesie und für mindestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters
  • sollte der Faktorenspiegel über 50 IU/dl gehalten werden ( niedrige Evidenz, 8 ) ; darunter bisher keine Spinalhämatome publiziert
  • keine Regionalanästhesie bei Typ 2B und 2N (nur, wenn Von-Willebrand-Faktor- bzw. Faktor-VIII-Spiegel über 50 IU/dl)
  • bei Typ 3 evtl. Regionalanästhesie nach Gabe von Faktorenkonzentraten und bei normalen Faktorenspiegeln
  • keine Gabe von die Thrombozytenfunktion beeinträchtigenden Medikamenten wie ASS oder NSAID (z.B. Ibuprofen)
  • keine intramuskulären Injektionen
  • vor Geburt Verfügbarkeit von Desmopressin bzw. Faktorenkonzentraten prüfen; Labordiagnostik
  • vor der Geburt Gabe von 1 g Tranexamsäure langsam i.v. vor allem bei Typ 2 und 3 sowie schwerem Typ 1 [3]
  • keine äußere Wendung, keine Skalpelektrode, keine fetale Blutgasanalyse
  • Vakuumextraktion kontraindiziert, Forzepsentbindung nur bei strenger Indikationsstellung, nur Beckenausgangsforzeps durch erfahrenen Geburtshelfer
  • erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen und Skalphämatome beim Kind
  • Vermeidung einer protrahierten Austreibungsperiode
• aktive Leitung der Nachgeburtsperiode:
  • leitlinien-konforme Oxytocin Applikation
  • erhöhtes Risiko für postpartale Blutung, deshalb Messung des Blutverlusts
  • bisher keine Hinweise dafür vorhanden, dass aufgrund einer etwaigen Blutungsgefährdung des Feten bzw. Neugeborenen die Sectio caesarea Vorteile im Vergleich zur vaginalen Entbindung bietet; daher Sektio nur aus geburtshilflicher Indikation
  • bei Typ 2B an Thrombozytopenie denken, deshalb Thrombozytenkontrolle (mikroskopische Auswertung!)
  • sorgfältige Blutstillung bei Episiotomie, geburtshilflichen Verletzungen und Sectio caesarea (ggf. intraabdominelle Drainage), da erhöhtes Risiko für Nachblutungen und Hämatombildung; prophylaktische Gabe von Desmopressin bzw. Faktorenkonzentraten erwägen, abhängig von Blutung und Faktorenspiegeln
• post partum:
  • erhöhtes Risiko für primäre und sekundäre postpartale Blutungen
  • rascher, progredienter Abfall der Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Spiegel innerhalb von 24–48 h nach der Geburt, Abfall auf präpartale Spiegel innerhalb von 3 Wochen
  • nach der Geburt Von-Willebrand-Faktor-Aktivität und Faktor-VIII-Spiegel für mindestens 5 Tage nach unkomplizierter vaginaler Geburt und für mindestens 7 Tage nach Sektio (vaginal-operative Entbindung) bei über 50 IU/dl halten, um postpartale Blutungen zu vermeiden; deshalb engmaschige Kontrolle der Faktorenspiegel auch bei Normalwerten während der Schwangerschaft, ggf. prophylaktische Gabe von Desmopressin oder Faktorenkonzentraten [6]
  • Gabe von initial 1 g Tranexamsäure intravenös nach Abklemmen der Nabelschnur als Prophylaxe zur Vermeidung postpartaler Blutungen [8] Durch die postpartale Gabe von Tranexamsäure wird vor mallem das Risiko für sekundäre postpartale Blutungen signifikant gesenkt und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen [9]
  • Gabe von niedermolekularem Heparin zur Thromboembolieprophylaxe bei stationären Patientinnen mit adäquater Korrektur der Von-Willebrand-Faktor-Aktivität bzw. der Von-Willebrand-Faktor-Antigen-Konzentration und des Faktor-VIII-Spiegels, kein Heparin bei Spiegeln unter 50 IU/dl [6]
  • Hinweis auf sekundäre postpartale Blutung noch 2 – 20 Tage nach der Geburt(11) :Information an Patientin und Hebamme, Telefonkontakt
  • bei Typ 3 häufig Therapie mit Von-Willebrand-Faktor-Konzentraten noch 2–3 Wochen oder länger nach der Geburt erforderlich [6]
• Kind:
  • s. dazu [3], [6]
  • diagnostischer Behandlungsplan nach der Geburt des Kindes: Entnahme von Nabelschnurblut zur Bestimmung der Von-Willebrand-Faktor-Aktivität, des Von-Willebrand-Faktor-Antigens sowie des Faktors VIII bei Kindern mit Risiko für schweren Typ 2 und 3
  • gründliche körperliche Untersuchung des Neugeborenen auf Blutungen
  • transkranielle Ultraschalluntersuchung, insbesondere bei Typ 3, da erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen
  • bis der Laborstatus bekannt ist, keine i.m. Injektionen, orale Gabe von Vitamin K
  • evtl. Konsultation mit einem spezialisierten Hämostaseologen
  • Diagnose eines leichten Von-Willebrand-Syndroms oft schwierig, da bei normalen Neugeborenen Von-Willebrand-Faktor-Antigen-Konzentration und -Aktivität bei Geburt erhöht; dadurch Maskierung einer Defizienz in der Neonatalperiode; diese aber ohne Relevanz für diese Zeit, Kontrolle vor Eingriffen im Kleinkindalter aber erforderlich

Pharmakotherapie

• Diesbezügliche Empfehlungen basieren auf Expertenmeinung (Grad C).
• Die Therapie hat sich vor allem am Typ des Von-Willebrand-Syndroms, am klinischen Schweregrad und am zu erwartenden Blutungsrisiko zu orientieren.

Desmopressin

• Eigenschaften:
  • synthetisches Analogon des antidiuretischen Hormons Vasopressin
  • Freisetzung des Von-Willebrand-Faktors bzw. des Faktors VIII aus endothelialen Speichern
• Dosierung (z.B. Minirin):
  • i.v. 0,2–0,3 µg/kg Körpergewicht vor der Schwangerschaft, verdünnt in 50–100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung als Kurzinfusion über 30 min; Applikation ca. 30–60 min vor geplantem Eingriff bzw. möglichst nah vor der Geburt (Beginn regelmäßiger, geburtauslösender Wehen)
  • bei Geburt i.v. Gabe nach Abklemmen der Nabelschnur zur Vermeidung schwerer Hypotonien
  • Gabe 3–5 Tage post partum, aber nur maximal 3-mal die Gabe fortsetzen; Faktorenspiegel über 50 IU/dl halten
• Wirkung:
  • Erhöhung des Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Spiegels um das 3- bis 5-Fache über Normalbereich (normale Plasmakonzentration ca. 10 µg/ml) innerhalb von 30–60 min, Wirkungsbeginn nach 15 min, Wirkungsdauer 6–8 h; Zielspiegel für Von-Willebrand-Faktor-Aktivität ca. 100 IU/dl
  • kein diaplazentarer Übergang auf den Feten
  • bei wiederholter Gabe Tachyphylaxie und Wirkverlust innerhalb der nächsten 12 h infolge Entleerung der Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Speicher
  • nicht geeignet bei Schwangeren mit Basisspiegeln des Von-Willebrand-Faktors oder des Faktors VIII unter 15 IU/dl
• Kontraindikationen:
  • Typ 2B
  • Präeklampsie
  • Angina Pectoris
  • Herzinsuffizienz
  • unkontrollierte Hypertonie
  • Epilepsie
• Nebenwirkungen:
  • Flush
  • Kopfschmerzen
  • leichte Tachykardie
  • Hypotonie (Blutdruckkontrollen erforderlich!)
  • aufgrund des antidiuretischen Effekts Flüssigkeitsrestriktion und Hyponatriämie, daher Bilanzierung über mindestens 24 h nach Gabe, Elektrolytkontrolle, Flüssigkeitsrestriktion auf 1 l für 24 h
  • partielle Bindung an den Oxytocinrezeptor, dadurch Auslösung uteriner Kontraktionen möglich
• Indikationen (vgl. Tab. 12.22) [3], [7]:
  • bei Typ 1: bei Faktor-VIII- und/oder Von-Willebrand-Faktor-Spiegeln unter 50 IU/dl vor bzw. zum Zeitpunkt der Geburt Response-Rate ca. 90%
  • bei Typ 2: deutlich geringere Wirkung als bei Typ 1 (qualitativer Defekt); Response-Rate 54%
  • bei Typ 2B: kontraindiziert, da eine bestehende Thrombozytopenie noch verstärkt werden kann.
  • bei Typ 2N: Response-Rate 39%; verkürzte Ansprechbarkeit auf Desmopressin
  • bei Typ 3: nicht indiziert, da keine Wirkung; stattdessen Gabe von Faktorenkonzentraten
  • bei schwerer primärer postpartaler Blutung in der Anamnese: Gabe von Desmopressin peripartal und ggf. 24 h später Wiederholung
  • bei Schwangeren mit bekanntem Von-Willebrand-Syndrom: sowohl Desmopressin als auch Faktorenkonzentrate prophylaktisch zur Behandlung postpartaler Blutungen bereithalten

Antifibrinolytika (Tranexamsäure)

• Tranexamsäureheute Bestandteil des Behandlungskonzepts der primären postpartalen Blutung
• bei Von-Willebrand-Syndrom [4]:
• 1 g Tranexamsäure i.v. in Kombination mit Desmopressintherapie vor der Geburt bei Typ 2 und Typ 3 sowie bei schwerer Form von Typ 1 ohne Normalisierung der Faktorenspiegel im 3. Trimenon; Tranexamsäure allein ausreichend bei Schwangeren mit Von-Willebrand-Faktor-Aktivität über 50 IU/dl
• orale Gabe von Tranexamsäure post partum: 1 g oral 3× täglich über 10 – 14 Tage, dadurch signifikante Senkung der Rate an sekundären postpartalen Blutungen [6,8]

Plasmatische Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Konzentrate

• Eigenschaften:
  • hoher Anteil an hochmolekularen Von-Willebrand-Faktoren
  • i.v. Infusion
• Indikationen:
  • bei Kontraindikation für Desmopressin oder bei fehlendem Ansprechen auf Desmopressin bei Von-Willebrand-Faktor/Faktor-VIII-Spiegeln unter 50 IU/dl im 3. Trimenon bzw. vor der Geburt
  • bei Typ 2, insbesondere bei Typ 2B First-Line-Therapie
  • bei Typ 3
• Dosierung:
  • abhängig vom klinischen Schweregrad und Typ des Von-Willebrand-Syndroms
  • unterschiedliche Dosierungsempfehlungen (Empfehlungsgrad C):
    • Übersichten bei [1], [5]
    • 30–40(–50) IE/kg Körpergewicht als Initialdosis, dann 15–25 IE/kg Körpergewicht alle 12 h über 3–5 Tage
    • bei schwerem Von-Willebrand-Syndrom und Von-Willebrand-Faktor-Spiegel unter 10 IU/dl und/oder Faktor-VIII-Spiegel unter 20 IU/dl (Typ 3 und mehrheitlich Typ 2): 40–60 IE/kg Körpergewicht bei Wehenbeginn, dann 2× täglich 25 IE/kg Körpergewicht über 3–5 Tage nach vaginaler Geburt und über 5–7 Tage nach Sectio caesarea, abhängig von Blutung und Faktorenspiegeln; engmaschige Kontrolle der Faktorenspiegel
  • nach dem Australian Consensus Statement 2019 Applikation von Faktorenkonzentraten bei Typ 1 und 2 0–4 h und bei Typ 3 0–2 h vor der Geburt bzw. dem Anlegen einer Spinalanästhesie [2]
• Nebenwirkungen:
  • Entwicklung von Hemmkörpern, Wirkverlust
  • allergische Reaktionen
  • kein signifikant erhöhtes Thromboembolie – Risiko

Rekombinante Von-Willebrand-Faktoren-Konzentrate

• Zugelassen
• gleich effektiv wie plasmatische Faktorenkonzentrate, aber 1,4-fach längere Halbwertszeit
• bisher keine (ausreichenden) Erfahrungen in Schwangerschaft und Wochenbett

Verlauf und Prognose

• Übersicht bei [7]
• keine Einschränkung der Fertilität
• Spontanabortrate: verstärkte Blutungen nach spontanen und induzierten Aborten (besonders Typ 3)
• erhöhtes Risiko für antepartale Blutungen (bis zu 10-fach): besonders bei Typ 3, allerdings limitierte Datenlage
• kein erhöhtes Risiko für vorzeitige Plazentalösung, IUGR, Frühgeburt und intrauterinen Fruchttod
• kein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen
• im Allgemeinen kein erhöhtes Blutungsrisiko unter der Geburt bei asymptomatischen Schwangeren mit Von-Willebrand-Faktor-Spiegeln über 50 IU/dl
• erhöhtes Risiko für perineale Hämatome
• – 1,5-3 -Fach erhöhtes Risiko für primäre postpartale Blutung (20-50%), deshalb Notwendigkeit zu Bluttransfusionen um das 5-Fache erhöht, kein signifikant erhöhtes Risiko bei Typ 1 [12] , auch unter adäquater Faktorengabe postpartale Blutungen in bis zu 25% möglich
• erhöhtes Risiko für sekundäre postpartale Blutung (11–33 ), auch bei Typ 1% [12]
• erhöhte mütterliche Letalität (123:100 000 versus 12,7:100 000 Geburten [7])

Literatur

Quellenangaben

• [1] Castaman G, James PD. Pregnancy and delivery in women with von Willebrand disease. Eur J Haematol 2019; 103: 73–79
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Literatur zur weiteren Vertiefung

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Wichtige Internetadressen

• International Society on Thrombosis and Haemostasis: Bleeding Scores: https://www.isth.org/page/reference_tools

eRef-Link: https://eref.thieme.de/referenz/referenz_2265